Su primera misión fue en 1499, para Caterina Sforza, "Mi dama de Forli" en El Príncipe, de cuya conducta y suerte, Maquiavelo extrajo la moraleja: de que es mejor ganar la confianza de la gente que confiar en la fuerza. Será un concepto muy importante para Maquiavelo, y es señalado en muchas formas como de vital importancia para aquellos que quieran ostentar el poder.
En 1500 fue enviado a Francia para convencer a Luis XII la conveniencia de continuar la guerra contra Pisa. Será éste el rey que, en su política con respecto a Italia, comete los cinco errores capitales del poder resumidos en El Príncipe.
La vida pública de Maquiavelo estuvo enmarcada en sucesos surgidos por la ambición del papa Alejandro VI y de su hijo, César Borgia, el duque Valentino; ambos personajes ocupan un gran espacio en El Príncipe. Maquiavelo no vacila en citar las acciones del duque en beneficio de los usurpadores que quieren quedarse con los estados que conquistan; de hecho, Maquiavelo no encuentra mejores preceptos que enseñar que los patrones de conducta de César Borgia. Por ello, para algunos críticos, César es el "héroe" de El Príncipe. Aun así, el duque es señalado en El Príncipe como el tipo de hombre que crece con la fortuna de otros, y cae de la misma manera; quien toma el rumbo que podría esperarse de cualquier hombre prudente, excepto el curso que lo salvará; quien está preparado para todas las eventualidades, excepto para la que finalmente llega; y quien, cuando sus habilidades le son insuficientes para solucionar un problema, exclama que no ha sido su culpa, sino la de una extraordinaria e imprevista fatalidad. César Borgia también era un gran humanista y contrató a Leonardo Da Vinci para que le realizara varias pinturas. En diversas ocasiones, Maquiavelo coincidió con Leonardo, manteniendo con él largas conversaciones.
A la muerte de Alejandro VI, en 1503, Maquiavelo fue enviado a observar la elección del sucesor, y ahí se da cuenta de las maniobras de César Borgia para forzar la elección de Giuliano delle Rovere (Papa Julio II), que era uno de los cardenales que más temían al duque. Maquiavelo, al comentar esta elección, dice: que aquel que piense que los favores harán que los grandes personajes olviden ofensas pasadas se engaña a sí mismo. Y así, Julio II no descansó hasta ver a César en la ruina.
Precisamente fue con Julio II con el que Maquiavelo cumplió su encargo en 1506, al mismo tiempo que el pontífice comenzaba su cruzada en contra de Bolonia; una campaña que resultó ser solo una más de sus exitosas aventuras, gracias en gran parte a su carácter impetuoso. Con respecto al Papa Julio II, Maquiavelo nos presenta las semejanzas que existen entre la Fortuna y las mujeres. Y concluye que el osado, y no el cauteloso, es el que conquistará a ambas.
En 1507 lo destinaron a Alemania como diplomático para parlamentar con el emperador Maximiliano I sobre las medidas expansionistas que quería adoptar dicho emperador. Maximiliano, sorprendido por la inteligencia y elocuencia de Maquiavelo, fue convencido a no invadir territorios italianos y menos aún Florencia, que era la intención que tenía el emperador. Sobre los alemanes concretamente, Maquiavelo dijo: los alemanes son una grandísima fuerza militar, pero tienen y tendrán una política muy débil.
El emperador Maximiliano fue uno de los hombres más interesantes de la época, y su carácter había sido moldeado por múltiples manos; pero Maquiavelo revela el secreto de las constantes fallas del emperador cuando lo describe como un hombre retraído, sin fuerza de carácter, y sin los arrestos necesarios para llevar a cabo sus planes, o insistir en el cumplimiento de sus deseos.
Otros personajes fueron estudiados por Maquiavelo. Maquiavelo, por ejemplo, retrató a Fernando II de Aragón como el hombre que conseguía grandes conquistas bajo el manto protector de la religión, pero que en realidad desconocía los principios de la piedad, la fe, la humanidad y la integridad; sin embargo, para Maquiavelo, poco hubiese alcanzado Fernando de Aragón si alguna vez se hubiese dejado influir por dichos principios.
Los demás años de Maquiavelo en el servicio público transcurrieron alrededor de los eventos surgidos a partir de la Liga de Cambrai, formada en1508 entre las tres grandes potencias europeas y el papa, con el objeto de destruir a la República Veneciana. Después de la batalla de Agnadello, Venecia perdió en un día todo lo ganado en ochocientos años. A raíz de esta batalla surgió un problema entre el papa y Francia, que dejó a Florencia desprotegida y a merced del papa. Éste impuso el regreso de los Medici el primero de Septiembre de 1512. La consecuente caída de la república provocó el despido de Maquiavelo del servicio público y el fin de su carrera como oficial.
